Avance en el conocimiento del cáncer metastásico

  • Con este objetivo, investigadores del Centro Integral de Cáncer de la Universidad de Michigan secuenciaron el ADN y el ARN de 500 pacientes con cáncer metastásico, examinaron el panorama genético y molecular del cáncer avanzado. Todos los datos han sido recogidos dentro del programa 'Mi-ONCOSEQ' donde ya hay inscritos cerca de 2.300 pacientes.

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El cáncer metastásico tiene más mutaciones genéticas que las que se observan en los tumores en etapa temprana. Para que la medicina de precisión sea una realidad en la atención de esta fase del cáncer, una nueva investigación ha llegado a la conclusión de que se necesita un enfoque integral en tiempo real que examine los tumores metastásicos y las secuencias genéticas hasta un nivel de detalle más allá de la mayoría de las pruebas comerciales.

Con este objetivo, investigadores del Centro Integral de Cáncer de la Universidad de Michigan secuenciaron el ADN y el ARN de 500 pacientes con cáncer metastásico, examinaron el panorama genético y molecular del cáncer avanzado. Todos los datos han sido recogidos dentro del programa 'Mi-ONCOSEQ' donde ya hay inscritos cerca de 2.300 pacientes.

En la investigación, que se publica en 'Nature', se obtuvieron biopsias frescas para la mayoría de los pacientes, extrayendo muestras de los tumores metastásicos, en lugar del tumor primario; secuenciaron tanto el ADN como el ARN, y compararon el tejido canceroso con el ADN normal del paciente.

"Este es un enfoque más amplio que la mayoría de los programas de secuenciación clínica comercialmente disponibles. Nuestros resultados sugieren valor en varios niveles a este enfoque más detallado", ha señalado el autor del estudio senior Arul Chinnaiyan, director del Michigan Center for Translational Patología.

Los pacientes representados en el documento abarcaban más de 30 tipos de cáncer, con metástasis en 22 órganos diferentes. Incluye sólo adultos con tumores sólidos, aunque el programa 'Mi-ONCOSEQ', que comenzó en 2010, está disponible para pacientes con cáncer de sangre ya niños.

Los investigadores encontraron un aumento significativo en el número y el tipo de mutaciones entre el cáncer metastásico de los pacientes y el cáncer primario. Casi todos los casos de cáncer metastásico tenían más mutaciones, lo que probablemente refleja que los cánceres metastásicos son más agresivos: han tenido más tiempo para desarrollar mutaciones adicionales, y los tratamientos diseñados para matar el cáncer han causado más mutaciones.

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"Nuestros hallazgos destacan la importancia de obtener una nueva biopsia del tumor metastásico. Los tumores están evolucionando como parte de la metástasis y por la terapia, necesitamos biopsiar los tumores metastásicos y luego sugerir terapias, en lugar de usar los datos del tejido del tumor primario", señala Chinnaiyan.

LA SECUENCIACIÓN DE ARN REVELA MÁS OBJETIVOS

El otro componente clave es la secuenciación del ARN, así como el ADN. Este enfoque más amplio reveló una serie de factores moleculares que desempeñan un papel en el microambiente tumoral, fomentando y permitiendo que el cáncer continúe creciendo, propagándose o eludiendo el tratamiento.

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En general, la mayoría de los esfuerzos de secuenciación clínica se centran en la secuenciación del ADN solamente. Aunque la secuenciación del ADN revela alteraciones genéticas involucradas en el cáncer metastásico, los investigadores encontraron que la secuenciación del ARN arroja luz sobre los mecanismos subyacentes que activan los genes que causan cáncer o desactivan los genes destinados a detener el cáncer. Sus hallazgos podrían ayudar a identificar objetivos potenciales para el tratamiento.

Además, al mirar el ARN, los investigadores podrían examinar las células inmunitarias en el microambiente tumoral, que ofrece pistas sobre por qué la inmunoterapia podría funcionar para algunos pacientes, pero no para otros.

"Es importante comprender el microambiente inmunológico -los tipos de células que se infiltran en el tumor y lo que están expresando-, nos da una imagen del inmunofenotipo. Nuestra hipótesis es que podríamos usar esto para ayudar a determinar quién es probable que responda a inmunoterapia", explica Chinnaiyan, señalando que se necesita más investigación en esta área.

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Otro hallazgo clave es que los tumores metastásicos exhibieron una de dos firmas mutuamente exclusivas. Una versión era altamente proliferativa, lo que significa que se multiplicó agresivamente. En la otra versión, las células perdieron su diferenciación, un estado llamado epitelial a transición mesenquimal.

"No todas las metástasis son las mismas, las diferentes vías las están llevando a ser muy diferentes, muy proliferativas frente a las que se diferencian más. Este aspecto mutuamente exclusivo fue un hallazgo sorprendente que podría guiarnos en el desarrollo de nuevos tipos de terapias", añade Chinnaiyan.

MUTACIONES HEREDADAS DESCUBIERTAS

Otro hallazgo que ha sorprendido a los investigadores es que el 12 por ciento de los pacientes con cáncer metastásico abrigaba una mutación hereditaria. Esto es aproximadamente el cuádruple de lo que podría esperarse entre todos los pacientes con cáncer. Estas mutaciones se identificaron mediante la comparación del ADN del tumor con el ADN normal.

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Alrededor de tres cuartas partes de estas mutaciones estaban relacionadas con el proceso de reparación del ADN, que varias terapias existentes están diseñados para dirigirse.

"Hay un alto porcentaje de mutaciones hereditarias en el cáncer metastásico. Una vez que estas mutaciones se identifican, es posible que otros en la familia también pueden llevar ese gen y estar en mayor riesgo de cáncer", advierte Chinnaiyan.

Los investigadores actualmente están analizando los resultados de los pacientes de este grupo inicial. Los datos preliminares presentados a principios de este año en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica sugirieron que tres cuartas partes de los pacientes cuyos tumores fueron secuenciados tuvieron una "mutación accionable", lo que significa que existen tratamientos para atacar esa aberración específica.

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