Crean una molécula que es capaz de matar a uno de los parásitos de la malaria

• viernes 10 agos 2018
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Expertos del Centro de análisis e Innovación en Biodiversidad y Fármacos de la Fundación de Apoyo a la análisis del Estado de São Paulo (Brasil) han diseñado una nueva molécula sintetizada en laboratorio eficiente de matar al 'Plasmodium falciparum', uno de los protozoos causantes de la malaria, e además a la cepa resistente a los antimaláricos convencionales.

Dicha molécula ha exhibido baja toxicidad y un alto poder de selectividad en pruebas realizadas en ratones y en cultivos in vitro, al actuar únicamente en cuanto a el protozoario y no en cuanto a otras células del organismo del huésped. Las pruebas se concretaron en un modelo animal infectado por 'Plasmodium berghei', dado que 'Plasmodium falciparum' no infecta a los ratones.

En un artículo publicado en la revista 'Journal of Medicinal Chemistry', los científicos enumerar la actividad inhibitoria de la molécula en la etapa sanguínea y hepática del ciclo asexuado del protozoario, responsable de los signos y síntomas de la enfermedad.

Aparte de los estudios realizados con cepas de cultivo in vitro, los investigadores también testearon la molécula en ratones. "En las pruebas realizadas al quinto día de análisis, la molécula logró bajar en un 62 por ciento la cantidad de parásitos presentes en la sangre (parasitemia).

Al cabo de los 30 jornadas de pruebas, todos los ratones que ingirieron doses de la molécula sobrevivieron", sugiere Rafael Guido, docente del Instituto de Física de São Carlos (IFSC) de la Universidad de São Paulo (USP), y uno de los autores del artículo.

"En las pruebas realizadas al quinto día de estudio, la molécula logró disminuir en un 62 por ciento la cantidad de parásitos presentes en la sangre (parasitemia).

La Inspiración llega al Mar

La molécula candidata a convertirse en fármaco se sintetizó con base a compuestos naturales hallados en bacterias marinas denominados marinoquinoleínas, a los cuales se los evalúo al descubrírselos contra la malaria, la enfermedad de Chagas y la tuberculosis. Pero, los productos naturales presentaron tan sólo una actividad entre moderada y débil contra los patógenos.

"El núcleo de esas moléculas, denominado por pirroloquinolina (que contienen el núcleo 3H-pirrolo[dos,3-c]quinolínico), nos llamó la atención.

Es una estructura rara entre los productos naturales y ha sido poco abordada en la literatura científica", explica Carlos Roque Duarte Correia, docente del Instituto de Química de la Universidad de Campinas. En 2012, el grupo de expertos de la Unicamp publicó una de las primeras síntesis de las marinoquinoleínas naturales en la literatura.

"En el marco del esfuerzo de síntesis nos dimos cuenta del exorbitante potencial farmacológico de esas moléculas. Entonces efectuamos nuevas modificaciones estructurales en la parte de pirroloquinolina, empleando eficientes procesos catalíticos y, en base a la estructura obtenida, creamos una nueva molécula con una potencia ampliada centenas de veces contra el 'Plasmodium falciparum', y sin incrementar su toxicidad", informó Guido.

Duarte Correia comenta que en el estudio se testearon las 50 primeras moléculas desarrolladas gracias a las marinoquinoleínas. "Aún así el trabajo no culmina con esa publicación. Todavía existe una serie de compuestos en desarrollo", sostiene.

El grupo está caracterizando todavía el potencial de este tipo de moléculas para tratar la malaria causada por 'Plasmodium vivax', la forma de malaria más prevalente en Brasil, y está desarrollando la parte de farmacocinética del plan, que se refiere a la reacción del organismo al medicamento.

"Si las características del compuesto, tales como solubilidad, absorción, distribución, metabolismo y excreción no fueran adecuadas, éste podría acumularse en el organismo y de este modo volverse tóxico para el paciente, lo que inviabilizaría el medicamento. Una vez que concluyamos esta etapa, nuestro objetivo consistirá en ejecutar las pruebas preclínicas y los ensayos clínicos", destaca Guido.

Muerto de hambre

Los mecanismos de actividad de la molécula aún no se conocen por completo. Sin embargo se sabe que entre ellos se encuentra una vía clásica de inhibición del parásito denominada metabolismo de hemozoína. Dicha estrategia consiste en mantener baja la concentración de este compuesto, que es tóxico para el parásito.

Cuando éste se instala en el huésped, infecta en primer lugar a los glóbulos rojos, "pues la hemoglobina que hay en esas células constituye la única fuente de energía que el parásito encuentra para consumir". Sin embargo la hemoglobina contiene una molécula de cofactor unida a su estructura llamada grupo hemo, la cual en su forma libre -cuando está desconectada de la hemoglobina- es enormemente tóxica para los parásitos.

Años de evolución dotaron al parásito de la capacidad para desarrollar un mecanismo que polimeriza ese grupo para librarse de esta forma de su toxicidad. "Dicha estrategia del parásito consistente en conseguir energía sin intoxicarse funciona más o menos como barrer el polvo debajo de la alfombra. El grupo hemo continua estando presente, aunque en un forma polimerizada e insoluble que no es tóxica para el parásito", indica Guido.

La molécula que desarrolló el grupo de expertos actúa, entre otros mecanismos, impidiendo esa polimerización. De este modo, el parásito es intoxicado por el grupo hemo. "La molécula actúa impidiendo la formación del polímero hemozoína, que es la forma que el parásito desarrolló para librarse de la toxicidad del grupo hemo. Al impedir la formación de la hemozoína, el parásito se muere", argumenta Célia Regina Garcia, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de São Paulo y además autora del artículo.

Cepas resistentes

Otro indicador de que la molécula derivada de la marinoquinoleína es una fuerte candidata a fármaco reside en el hecho de que logra matar a las cepas resistentes a tres de los principales medicamentos en contra de la malaria: la cloroquina, la pirimetamina y la sulfadoxina.

"La cloroquina ha sido poco usada para el tratamiento de la malaria falciparum, que es la afección responsable de los casos más graves y fatales de la enfermedad, y se espera que la artemisinina siga el mismo camino. A la fecha la artemisinina es el principal fármaco en uso para el tratamiento de esta enfermedad.

Aunque todavía es eficiente, es un fármaco con los años contados a causa del incremento de la resistencia contra ella, y esas cepas resistentes están propagándose por toda Asia. Por ende, existe una preocupación internacional en lo que hace al desarrollo de fármacos en contra de la malaria, y yo pienso que Brasil es un país que cuenta con potencial como para destacarse en esa zona", expone Garcia.

Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) la malaria mata en la actualidad a 445 mil personas por año. "Si en la actualidad, gracias a un medicamento eficaz, tenemos una cantidad tan alta de muertes, de no desarrollarse nuevos fármacos en el futuro, la malaria podrá matar a más gente. Es la parasitosis que más mata en el mundo, aunque a día de hoy a la fecha se cuenta con un tratamiento relativamente eficiente", concluye Guido.

E.P.

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