¿Y si parte de la memoria que creemos perdida siguiera guardada en el cerebro, solo desconectada? Un equipo de la Escuela Politécnica Federal de Lausana ha logrado en ratones algo que hace unos años sonaba a ciencia ficción, rejuvenecer las neuronas concretas que almacenan un recuerdo y recuperar así la memoria que la edad o el alzhéimer habían borrado en apariencia.
El trabajo, publicado en la revista Neuron, usa una terapia génica muy dirigida que activa durante un tiempo breve un conjunto de tres genes conocido como OSK en pequeños grupos de neuronas de la memoria, los llamados engramas. En estos animales de laboratorio, la capacidad de aprender y recordar volvió a situarse al nivel de ratones jóvenes y sanos.
Quien más quien menos ha vuelto a casa sin recordar dónde dejó las llaves o ha entrado en una habitación y ha olvidado a qué iba. En el envejecimiento normal estos despistes se acumulan poco a poco, pero en las demencias la pérdida de recuerdos recientes o incluso de episodios vitales importantes se vuelve devastadora para la persona y su entorno. Por eso este tipo de estudios genera tanta expectación, aunque conviene leerlos con calma.
Cómo han reprogramado las neuronas de la memoria
La clave del experimento está en esas células que los neurocientíficos llaman engramas. Son pequeños grupos de neuronas que se activan cuando aprendemos algo concreto y que se vuelven a encender cuando lo recordamos. En cerebros envejecidos y en modelos animales de alzhéimer, estas neuronas siguen ahí, pero dejan de reactivarse bien y el recuerdo se vuelve inaccesible.
El equipo liderado por el neurocientífico Johannes Gräff, con el investigador Gabriel Berdugo-Vega como primer autor, diseñó un sistema de dos pasos. Primero marcaron con una etiqueta fluorescente solo las neuronas que se activaban mientras el ratón aprendía una tarea de memoria espacial. Después introdujeron un interruptor genético que encendía de manera controlada los genes Oct4, Sox2 y Klf4, el conjunto OSK, únicamente en esas neuronas marcadas y durante una ventana de tiempo limitada.
Las inyecciones se realizaron en dos regiones clave del cerebro. El giro dentado del hipocampo, que interviene sobre todo en el aprendizaje reciente y en la memoria a corto plazo. Y la corteza prefrontal medial, que participa en la memoria remota, la que nos permite recordar algo aprendido semanas antes.
Qué han visto en los ratones viejos y con alzhéimer
En ratones envejecidos bastó con activar OSK en los engramas del hipocampo para que recuperaran un rendimiento similar al de animales jóvenes en pruebas de memoria espacial. Cuando aplicaron la misma estrategia a los engramas de la corteza prefrontal, los animales pudieron rescatar recuerdos que habían formado con anterioridad y que parecían perdidos.
Los investigadores construyeron además un modelo estadístico que traduce el comportamiento en una especie de “reloj cognitivo”. Es decir, a partir de cómo navega el ratón, de la precisión con la que encuentra un objetivo o de la estrategia que usa, el sistema estima una edad mental. Los animales con alzhéimer mostraban una edad cognitiva muy superior a la real. Tras la reprogramación de los engramas, ese reloj se retrasaba y volvía a alinearse con la edad cronológica, lo que apunta a un rejuvenecimiento funcional del cerebro.
A nivel microscópico, las neuronas reprogramadas mostraron señales claras de juventud. Recuperaron estructuras de la heterocromatina que se degradan con la edad y una organización del núcleo celular más parecida a la de neuronas jóvenes. En modelos de alzhéimer basados en la acumulación de amiloide, el tratamiento corrigió en parte patrones anómalos de actividad génica ligados a la función sináptica, a respuestas inmunitarias y a la propia identidad neuronal.
En el fondo, la idea es sencilla de resumir aunque sea muy compleja de ejecutar. Las neuronas que guardan el recuerdo no desaparecen, pero envejecen mal. Al “reprogramarlas” un poco, vuelven a comportarse como cuando el cerebro era joven y el recuerdo se hace accesible otra vez. Y eso no es poca cosa.
Un primer paso, no una cura para personas
Reprogramar células suena potente y también arriesgado. Si se fuerza demasiado el cambio, una neurona puede perder su identidad e incluso entrar en procesos de división descontrolada. Por eso el enfoque de este trabajo se define como reprogramación parcial. Los genes OSK se encienden solo durante unos días y solo en un número reducido de neuronas ligadas a recuerdos concretos. El objetivo es devolverles flexibilidad sin borrar lo que son.
Los propios autores presentan el estudio como una prueba de concepto. Se ha realizado solo en ratones, con un tipo específico de modelo de alzhéimer basado en amiloide y con un seguimiento limitado en el tiempo. Aún no se sabe cuánto duran los efectos, cómo influyen los engramas reprogramados en los circuitos vecinos ni si una estrategia así podría ser segura en cerebros humanos, mucho más grandes y complejos.
Aun así, el mensaje de fondo es relevante. La pérdida de memoria con la edad no se debe únicamente a neuronas que mueren. En buena parte también tiene que ver con neuronas que siguen vivas, pero han acumulado daños y han perdido su programa interno. Este trabajo sugiere que, al menos en animales de laboratorio, ese programa se puede reajustar y el cerebro recupera capacidad de aprendizaje y recuerdo. Falta por ver si la medicina será capaz de traducir algún día esta idea en tratamientos seguros para personas con deterioro cognitivo.
El estudio científico que describe estos resultados se titula “Cognitive rejuvenation through partial reprogramming of engram cells” y ha sido publicado en la revista Neuron.
