En un artículo publicado en Journal of Clinical Investigation, el doctor Ivan Maillard, miembro del Instituto de Ciencias de Vida de la UM
Investigadores de la Universidad de Michigan (UM), en Estados Unidos, han descubierto que la inhibición de una vía de señalización en algunas de las células trasplantadas de la médula ósea podrían evitar un conflicto entre las células trasplantadas y el tejido del receptor de la llamada enfermedad del injerto contra huésped, una de las posibles complicaciones más graves del procedimiento.
En un artículo publicado en ‘Journal of Clinical Investigation’, el doctor Ivan Maillard, miembro del Instituto de Ciencias de Vida de la UM, explica cómo una vía de comunicación entre células conocida como señalización Notch desempeña un importante papel en la enfermedad del injerto contra huésped y los detalles de cómo anticuerpos inhibidores de elementos específicos de esta vía pueden prevenir la patología en ratones, sin efectos secundarios graves y sin comprometer sustancialmente la capacidad de lucha contra el cáncer de las células trasplantadas.
Tras un trasplante de médula ósea, las células madre del donante reemplazan las células madre del paciente empobrecidas o disfuncionales, por lo que, una vez establecidas en el paciente, las células del donante comienzan a generar células rojas sanas y células blancas de la sangre. Al mismo tiempo, las células donantes inmunes, llamadas células T, pueden reconocer y destruir las células tumorales en el paciente, que es el principal efecto beneficioso del procedimiento en enfermos de cáncer.
Sin embargo, en la enfermedad del injerto contra huésped, las células T del donante reconocen también los tejidos normales del receptor como extraños y comienzan a atacar órganos, como el intestino, el hígado, los pulmones y la piel. «Esto puede conducir a daños graves y potencialmente mortales», dijo Maillard.
Los métodos convencionales para la prevención de la enfermedad incluyen la eliminación de células T del injerto del donante y el tratamiento del paciente con fármacos inmunosupresores globales, pero esto sólo funciona en una fracción de los casos y también disminuye la capacidad de las células inmunitarias del donante de reconocer y destruir las células cancerosas del paciente, según Maillard.
La inhibición de la vía de señalización Notch podría ser una nueva intervención para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped. El laboratorio de Maillard ha estudiado Notch por sus muchas funciones en la sangre y el desarrollo de linfocitos, así como en ciertos tipos de cáncer. El estudio actual se basa en una nueva función de señalización de Notch que fue descubierta en la regulación de las respuestas de las células T después de un trasplante de médula ósea.
Al encontrar que una de las funciones de Notch es regular la respuesta de las células T que causan la reacción del injerto contra huésped, los investigadores experimentaron con el bloqueo de la señalización Notch en ratones para prevenir la complicación. Pero la inhibición de Notch por todo el cuerpo tuvo efectos secundarios significativos, particularmente en el intestino, lo que, según señaló Maillard, sugiere que la inhibición global de todas las señales Notch no deja al paciente a salvo tras un trasplante de médula ósea.
Los investigadores analizaron más de cerca las señales Notch y descubrieron que están mediadas por la interacción de entre cinco ligandos y cuatro receptores en las membranas celulares. «Dado que muchos receptores y ligandos se han descrito en humanos y ratones, en principio podría haber sido muy complejo y altamente redundante –dijo Maillard–. Pero hemos sido capaces de identificar dos ligandos y dos receptores que dan cuenta de todos los efectos de señalización Notch en la enfermedad de injeto contra huésped, con un papel predominante para un solo par ligando-receptor».
Ese par ligando-receptor se convirtió en el objetivo de la inhibición. Maillard colaboró con la compañía de biotecnología Genentech, miembro del Grupo Roche, que había desarrollado anticuerpos para bloquear los ligandos y receptores individuales de Notch, por lo que cuando los investigadores utilizaron anticuerpos para inhibir los ligandos objetivos de Notch, los ratones no tenían ninguno de los efectos secundarios gastrointestinales que vienen con la inhibición global de Notch y en ellos no se desarrolló el injerto contra el huésped.
LAS CÉLULAS DEL DONANTE SIGUEN EFECTIVAS
«Es importante destacar que el bloqueo de Notch no impidió que las células T del donante fueran eficientes a la hora de reconocer y destruir las células cancerosas, lo cual es el objetivo final del trasplante de médula ósea en pacientes humanos», dijo Maillard, médico en el Centro Integral del Cáncer de la UM. Además, el tratamiento sólo fue necesario a corto plazo, aunque sus efectos beneficiosos fueron de larga duración.
«Esto sugiere que hay un pulso de señalización de Notch en células inmunes inmediatamente después del trasplante que presenta una ventana de tiempo para la intervención», dijo Maillard, que también es profesor adjunto en la División de Hematología-Oncología de la Escuela de Medicina de la UM. «Si podemos bloquear ese pulso, podríamos inducir beneficios a largo plazo sin tener que bloquear Notch permanentemente», agregó el principal investigador.
Los efectos del bloqueo de Notch se podrían remontar a la disminución de la inflamación, así como una mayor expansión de un tipo especial de células T, llamadas células T reguladoras, que suprimen la reacción del injerto contra el huésped, resaltó Maillard, para quien estos resultados abren perspectivas para el estudio de la inhibición de Notch en el tratamiento de trastornos mediados por células T, incluyendo la enfermedad de injerto contra huésped en pacientes.
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