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lunes, enero 30, 2023

Descrita la función de las proteínas Vav en el cáncer de piel

Pese a avances recientes, todavía queda mucho por esclarecer sobre las vías de señalización y procesos biológicos que determinan su aparición y desarrollo posterior. En el número de julio de la revista PloS-Biology

El carcinoma de células escamosas es uno de los cánceres de piel más frecuentes tanto en España  como en el resto del mundo. Aunque este tumor generalmente no es mortal y fácilmente extirpable a través de cirugía menor, en algunos casos alcanza estadíos altamente malignos y metastáticos que son difícilmente tratables. A diferencia de otros tumores, existe una correlación entre su aparición y la aplicación de ciertos tratamientos clínicos, como son por ejemplo la aplicación de inhibidores contra oncogenes (B-Raf) en terapias anti-tumorales y tratamientos con algún tipo de fármacos antifúngicos o inmunosupresores. Por tanto, su tratamiento puede tener interés no sólo para combatir el tumor ya desarrollado sino también en el aspecto preventivo.

Pese a avances recientes, todavía queda mucho por esclarecer sobre las vías de señalización y procesos biológicos que determinan su aparición y desarrollo posterior. En el número de julio de la revista PloS-Biology, el laboratorio de Xosé Bustelo, científico del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (centro del CSIC y la Universidad de Salamanca) en colaboración con los grupos liderados por Jesús Paramio (CIEMAT, Madrid) y Balbino Alarcón (Centro de Biología Molecular ‘Severo  Ochoa’, CSIC, Madrid) ha demostrado que una ruta de señalización esencial en dicho proceso es la controlada conjuntamente por las oncoproteínas Vav2 y Vav3, enzimas que determinan la activación de rutas de señalización relacionadas con la movilidad y proliferación celular. El autor principal de este artículo de investigación es Mauricio Menacho-Márquez, un investigador post-doctoral (contrato JAE-Doc del CSIC) del grupo de Bustelo.

 

Estudio en ratones

Según la información del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) recogida por DiCYT, para demostrar el efecto de la inactivación de estos activadores en cáncer de piel, los científicos de estos tres grupos utilizaron ratones modificados genéticamente para eliminar la expresión de las proteínas Vav2 y Vav3. Con esta estrategia, se quería simular el efecto que el uso sistémico de inhibidores contra estas dos proteínas tendría sobre el inicio y progresión de los tumores de piel y, al mismo tiempo, valorar los efectos colaterales que dicha inhibición pudiese provocar en la piel normal no tumoral. Esta vía experimental permitió demostrar que la eliminación de las proteínas Vav2 y Vav3 suponía una reducción muy acentuada de los tumores de piel inducidos en los ratones tras la aplicación tópica de diversos carcinógenos (agentes que inducen tumores a través de la inducción de mutaciones en el genoma de las células de la piel). Sin embargo, los ratones carentes de estas dos proteínas no mostraron ninguna alteración en el desarrollo normal de la piel, lo que indicaba que el uso de inhibidores contra estas proteínas afectaría específicamente la viabilidad de  las células tumorales pero no de las células normales de pacientes con cáncer de piel.

Estudios subsecuentes llevados a cabo tanto en animales como con células de piel purificadas de los mismos permitieron explicar el por qué del efecto antitumoral derivado de la inactivación de estas dos proteínas. Así, se vio que la expresión de estas dos proteínas era necesaria para la supervivencia de las células tumorales ante agentes que, como muchos de los fármacos usados en quimioterapia, inducen la muerte celular a través de la inducción de daño en su ADN. Además, los investigadores pudieron demostrar que las proteínas Vav también eran necesarias para la proliferación óptima de las células tumorales y para la inducción de otros procesos biológicos que, como la inflamación local intratumoral, crean un ambiente tisular que favorece el crecimiento y supervivencia de las células tumorales de una manera más robusta.

 

Implicación en enfermedades dermatológicas

Utilizando técnicas de microarrays para la detección de cambios de expresión génica a nivel global de genoma, los investigadores también descubrieron en este trabajo que las proteínas Vav median en gran medida todos los procesos biológicos anteriores a través de la activación de un programa transcripcional que determina la expresión de una gran diversidad de factores extracelulares implicados en la supervivencia y proliferación de las células de piel tumorales así como la estimulación de células normales adyacentes a las células tumorales que favorecen la creación del nicho tumoral.

Tomados conjuntamente, estos experimentos indican que Vav2 y Vav3 juegan un papel importante en la iniciación y el desarrollo de cánceres de piel al promover rutas de señalización celular en células cancerosas relacionadas con la supervivencia celular al ADN dañado, la proliferación y la modificación del microambiente tisular donde dichas células crecen y se desarrollan. Curiosamente, muchos de estos programas pro-tumorigénicos están activados en otras enfermedades frecuentes de la piel, como es el caso de la psoriasis. Por tanto, los resultados obtenidos sugieren que las proteínas Vav podrían representar dianas farmacológicas potenciales para diversas enfermedades dermatológicas.

 

«La punta del iceberg»

Los investigadores advierten de que estos experimentos han identificado probablemente sólo «la punta del iceberg” de este programa biológico, puesto que su estudio ha revelado la existencia de otros procesos biológicos controlados por estas oncoproteínas que pueden colaborar en el proceso de desarrollo tumoral. Así, la evidencia actual indica que las proteínas Vav2 y Vav3 parecen contribuir a la reprogramación generalizada del microambiente del tejido tumoral modificando el comportamiento de diversos tipos de células “sanas” que están próximas al tumor. También hay evidencia que sugiere que estas proteínas contribuyen al funcionamiento normal de las células madre del tumor, responsables de su mantenimiento y progresión en el tiempo. Todas estas nuevas vías siguen en investigación por parte de los grupos de investigación que han participado en este estudio. Dado el carácter básico de estas investigaciones, estudios posteriores a largo plazo serán todavía necesarios para desarrollar inhibidores químicos efectivos contra dichas proteínas y para comprobar si realmente funcionan en el ámbito clínico.

Este trabajo se ha llevado a cabo gracias a la financiación aportada por el Ministerio de Economía y Competitividad, tanto a través del programa de Biomedicina como del de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer de la que forman parte los Dres. Bustelo, Paramio y Alarcón. La Asociación Española contra el Cáncer también contribuye a las investigaciones conjuntas de los Dres. Bustelo y Alarcón.

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