Investigadores argentinos hallan la causa de la resistencia de ciertos tumores a su tratamiento

Los vasos sanguíneos se conforman fundamentalmente con un tipo de células, llamadas endoteliales, que crecen por la acción de una molécula denominada Factor de Crecimiento del Endotelio (VEGF, por sus siglas en inglés).

Hace casi diez años, un 23 de marzo de 2004, la revista “Cancer Cell”, una de las publicaciones científicas más prestigiosas del mundo, titulaba en su portada “El dulce beso de la muerte” para referirse a los sorprendentes resultados de una investigación llevada a cabo por científicos argentinos.

 

Aquel trabajo, liderado por el doctor Gabriel Rabinovich, cordobés, investigador del Conicet y profesor en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad Nacional de Buenos Aires, había demostrado que una proteína, la Galectina 1 (Gal-1), era la responsable de que las defensas del organismo no atacaran a las células cancerosas. Los investigadores habían descubierto que la Gal-1 se une a ciertos azúcares presentes en la superficie de los linfocitos T -células encargadas de protegernos- llevándolos a la muerte. De esa manera, el tumor se deshace de la amenaza que para él significa el sistema inmune del huésped y puede prosperar.

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Ahora, una publicación científica aún más prestigiosa, la revista “Cell”, pone en tapa otro trabajo del equipo de Rabinovich que marca un nuevo hito en la lucha contra el cáncer. Como los tumores crecen muy rápidamente, para desarrollarse requieren de grandes cantidades de oxígeno. Para satisfacer esa necesidad, estimulan la formación de vasos sanguíneos -proceso denominado angiogénesis- que les provean de ese y otros nutrientes.

 

Los vasos sanguíneos se conforman fundamentalmente con un tipo de células, llamadas endoteliales, que crecen por la acción de una molécula denominada Factor de Crecimiento del Endotelio (VEGF, por sus siglas en inglés). Así, cuando el VEGF se une a receptores presentes en la superficie de la célula endotelial, estimula la creación de nuevos vasos.

 

El descubrimiento de ese mecanismo llevó al desarrollo de un medicamento -el bevacizumab- conformado por anticuerpos anti-VEGF, que neutralizan la acción del VEGF, con lo cual impiden que se una al receptor endotelial y, por lo tanto, evita que se formen nuevos vasos sanguíneos. Este fármaco, aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, ha sido efectivo para controlar un gran número de tumores.

 

No obstante, muchos tumores no responden a este tratamiento y otros, que en un principio responden muy bien, dejan de hacerlo después de cierto tiempo. “La gran pregunta que nos hicimos al comenzar con este trabajo fue ¿por qué sucede esto?,-dijo Rabinovich-. Trabajando con ratones, logramos descifrar una respuesta. Encontramos que cuando se bloquea al VEGF entra en acción la Galectina 1 producida por las células tumorales, que se une a los mismos receptores a los que se unía el VEGF y realiza la misma función. Es decir, estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos y permite que el tumor siga creciendo”.

 

La particularidad de esta “angiogénesis compensatoria” (así la denominan) es que si bien la Gal-1 se une al mismo receptor -y cumple la misma función- que el VEGF, la unión de la Gal-1 -a diferencia del VEGF- se efectúa a través de ciertos azúcares que están unidos a ese receptor.

 

“Comprobamos que los tumores que son refractarios al tratamiento con anti-VEGF son aquellos en los que los receptores exponen libremente esos azúcares, lo que permite que la Gal-1 se una a ellos sin inconvenientes y estimule la angiogénesis”, explica a Argentina Investiga Rabinovich, y completa: “En cambio, en los tumores donde funciona perfectamente el tratamiento anti-VEGF porque no hay angiogénesis compensatoria, lo que sucede es que los azúcares a los cuales se une la Gal-1 no están libres, sino que están cubiertos por un “escudo” de ácido siálico, que es otro tipo de azúcar, el cual evita la unión de Gal-1 y, por lo tanto, no se forman nuevos vasos sanguíneos”.

 

Hasta llegar a ser publicado en “Cell”, el trabajo argentino sobrellevó numerosas idas y vueltas, porque los referís que lo evaluaban sugerían nuevos experimentos. “El artículo lo enviamos por primera vez en 2010”, cuenta Rabinovich. No obstante, durante esos años de expectativa no se quedaron de brazos cruzados: “Mientras esperábamos, pensamos en crear una alternativa al tratamiento con anti-VEGF y fue así que hace unos años desarrollamos un anticuerpo anti-Galectina-1”, comenta, y revela: “Lo aplicamos a ratoncitos que tenían tumores refractarios al tratamiento con anti-VEGF y logramos revertir esa refractariedad, porque con el anticuerpo secuestramos a la Gal-1 y entonces impedimos la angiogénesis compensatoria”.

 

“Vimos que cuando aplicamos el anticuerpo anti-Gal1 los vasos sanguíneos que rodean el tumor de manera caótica empiezan a hacerse muy parecidos a los normales. Este proceso de normalización es muy importante, porque permite que las células antitumorales del sistema inmunológico del ratón puedan migrar a través de esos vasos sanguíneos y llegar al tumor para matarlo”, aclara.

 

Rabinovich dijo sobre las alternativas terapéuticas que brindan los anticuerpos: “Yo creo que ante la posibilidad de que aparezcan estos mecanismos compensatorios que generan tumores resistentes a los tratamientos, lo importante es hacer cócteles. Así como los cócteles funcionaron perfectamente para la infección por HIV, creo que para el tratamiento del cáncer también va a aparecer la idea de los cócteles. Lo que imaginamos es un cóctel donde estén estos dos anticuerpos, anti-VEGF y anti-Gal-1, de manera de poder bloquear en diferentes puntos la vascularización de los tumores. Y cuando hay resistencia a un determinado anticuerpo utilizar otros anticuerpos, que bloqueen la angiogénesis o que estimulen la respuesta inmune”.

 

En uno de los párrafos del artículo publicado en “Cell”, se señala que “estos hallazgos pueden tener implicancias más extensas en otros escenarios clínicos”. Al respecto, Rabinovich amplía: “La posibilidad de modular el desarrollo de los vasos sanguíneos es útil para toda enfermedad en la cual la angiogénesis aberrante sea un mecanismo patogénico de la enfermedad. Esto sucede en la retinopatía diabética, en la degeneración macular y en las enfermedades cardiovasculares. En este último caso, por ejemplo en un infarto de miocardio en el que se produce un déficit de oxígeno en el tejido cardíaco, podría tratarse con Galectina-1 que estimula la angiogénesis”.

 

El investigador considera que el trabajo realizado por su equipo es apenas “una herramienta más” en un contexto que, todavía, está signado por el tiempo de sobrevida que se le puede dar a un paciente: “En cáncer se trata de ir ganando tiempo”, concluye.

DiCYT

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