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miércoles, febrero 1, 2023

Proteínas implicadas en el cáncer

El Centro de Investigación del Cáncer (CIC) descifra el mecanismo de activación de una familia de proteínas implicadas en cáncer. Este avance en el conocimiento de las proteínas Vav puede abrir nuevas vías para inhibirlas tanto en cáncer como en otras enfermedades en las que están impilcadas, como el síndrome metabólico o la obesidad.

Las proteínas Vav juegan papeles muy importantes en la regulación de la proliferación y migración celular y, fisiológicamente, en respuestas cardiovasculares, inmunes y metabólicas. Además, ya se sabía que algunas alteraciones en podían inducir su activación espuria, dando lugar a procesos tumorales y metastáticos en diversos tipos celulares.

Durante estos últimos años se pudo demostrar que la actividad normal de estas proteínas estaba regulada a través de una modificación química basada en la incorporación de grupos fosfato (fosforilación). También se sabía que dicha modificación daba lugar a un cambio estructural que permitía la activación de las mismas. Sin embargo, hasta ahora, no se sabía a ciencia cierta cómo se producía dicha regulación a nivel molecular y conformacional. Ello impedía, a su vez, conocervla razón última por la cual estas proteínas se activaban anormalmente en patologías como el cáncer o enfermedades metabólicas, según la información del CIC recogida por DiCYT.

En este trabajo, que ha sido publicado en la revista Science Signaling, se describe por primera vez el mecanismo estructural que determina la activación de estas proteínas a través de su fosforilación. Esto ha permitido explicar el porqué de su estado inactivo en ausencia de fosforilación, el mecanismo intramolecular implicado en el proceso de activación y, lo que es quizá más importante, explicar el mecanismo por el cual algunas alteraciones genéticas presentes en tumores determinan la generación de proteínas Vav activadas constitutivamente. Este avance permitirá abordar nuevas vías de investigación para, basándose en este nuevo mecanismo, bloquear la actividad descontrolada de estas proteínas en enfermedades como el cáncer, procesos autoinmunes e inflamatorios crónicos, la obesidad o el síndromes metabólico.

“Lo que hemos descubierto es que estas proteínas se inactivan a través de un abrazo molecular entre sus dos extremos, lo que da lugar a una conformación completamente cerrada que les impide actuar dentro de las células. Sin embargo, una vez fosforiladas, se induce un cambio conformacional que elimina dicho abrazo intramolecular, dando lugar a una forma abierta que las hace completamente activas”, explica Xosé Bustelo, profesor de investigación del CSIC que trabaja en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca. Una aportación adicional es que, “gracias al descubrimiento de este mecanismo, ahora sabemos también la razón última que determina la activación espuria de las mismas tras su mutación”, apunta Bustelo.

Diseñar fármacos más precisos

“Una ventaja de este hallazgo es que, ahora, conocemos en detalle cómo se activan estas oncoproteínas tanto en procesos biológicos normales como en patologías, lo que nos permitirá diseñar fármacos más precisos para evitar dicha activación”, señala la autora principal del artículo, María Barreira. “Aunque esto está todavía por llevar a cabo, creemos que tiene interés puesto que hay una gran variedad de enfermedades de alta incidencia que parecen depender de la actividad de estas proteínas para su desarrollo y progresión maligna”, añade María Barreira.

Desde un punto de vista biológico, este es un hallazgo muy llamativo porque “hemos visto que este mecanismo está altamente conservado en la evolución, al detectarse incluso en miembros de la familia Vav presentes en humanos, ratón y moscas”, apunta Bustelo.

Junto con los doctores Xosé R. Bustelo y María Barreira, este trabajo ha contado con la colaboración de dos estudiantes de doctorado del laboratorio del Dr. Bustelo (Salvatore Fabbiano y Jorge Couceiro) y de miembros de grupos de investigación de los Dres. Óscar Llorca (CSIC, Madrid), Jorge Fernández (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid) y Guillermo Montoya (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid).

Referencia bibliográfica

Barreira M, Fabbiano S, Couceiro JR, Torreira E, Martínez-Torrecuadrada JL, Montoya G, Llorca O,Bustelo XR. The C-Terminal SH3 Domain Contributes to the Intramolecular Inhibition of Vav Family Proteins. Sci Signal. 2014 Apr 15;7(321):ra35. doi: 10.1126/scisignal.2004993.

 

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