Investigan cómo daña al cerebro el Zika

Los Centros de Estados Unidos para el Control y Prevención de Enfermedades habían concluido recientemente que la infección por el virus Zika en mujeres embarazadas puede impedir el desarrollo cerebral neonatal, llevando a los bebés a nacer con una cabeza anormalmente pequeña, un trastorno conocido como microcefalia.

   Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de California-San Diego, en Estados Unidos, han determinado una forma en la que la infección por el virus Zika puede dañar el desarrollo de las células del cerebro. El estudio, publicado este viernes en ‘Cell Stem Cell’, muestra que la inhibición de este mecanismo reduce el daño en las células cerebrales, por lo que apunta a un nuevo enfoque terapéutico para mitigar los efectos de la infección prenatal por el virus Zika.

   Los Centros de Estados Unidos para el Control y Prevención de Enfermedades habían concluido recientemente que la infección por el virus Zika en mujeres embarazadas puede impedir el desarrollo cerebral neonatal, llevando a los bebés a nacer con una cabeza anormalmente pequeña, un trastorno conocido como microcefalia.

   Mediante el uso de un modelo en 3D basado en células madre de un cerebro humano durante el primer trimestre, el equipo descubrió que Zika activa TLR3, una molécula que las células humanas usan normalmente para defenderse de los virus invasores. A su vez, la hiperactividad de TLR3 desactiva los genes que las células madre necesitan para especializarse en células cerebrales y enciende los genes que desencadenan el suicidio celular. Cuando los científicos inhibieron TLR3, se redujo el daño de las células cerebrales en ese modelo organoide.

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   «Todos tenemos un sistema inmune innato que se desarrolla específicamente para luchar contra los virus, pero en este caso el virus vuelve ese mismo mecanismo de defensa contra nosotros», apunta el autor principal del trabajo Tariq Rana, profesor de Pediatría de la Escuela de Medicina de la Universidad de California San Diego. «Mediante la activación de TLR3, los virus Zika bloquean genes que indican a las células madre que se conviertan en las distintas partes del cerebro. La buena noticia es que tenemos inhibidores de TLR3 que pueden evitar que esto suceda», añade.

   En el estudio, el equipo de Rana se aseguró primero que su modelo organoide fuera verdaderamente representativo del inicio del desarrollo del cerebro humano. Estos expertos vieron que la diferenciación de las células madre del modelo (especialización) en las diversas células del cerebro se produce de la misma manera que en el primer trimestre del desarrollo humano.

   Los investigadores también compararon los patrones de activación de genes en las células organoides a una base de datos de información genética del cerebro humano y vieron que, genéticamente hablando, su modelo organoide se parecía mucho tejido cerebral fetal a las entre ocho y nueve semanas después de la concepción.

EL VIRUS PROVOCA MENOS DIFERENCIACIÓN CELULAR

   Cuando el equipo añadió una cepa prototipo de virus Zika al modelo del cerebro en 3D, el organoide se contrajo. Cinco días después de la infección, los cerebros organoides modelo sanos habían crecido un promedio de 22,6 por ciento mientras los organoides infectados por el virus Zika habían disminuido de tamaño en un promedio del 16 por ciento. El equipo de Rana también vio que el gen TLR3 se activó en los organoides infectados por el virus Zika.

   TLR3 es una proteína que se encuentra unida tanto en el interior como en la parte exterior de las células. El único trabajo de TLR3 es actuar como una antena, detectando el ARN de doble cadena específico de los virus, de forma que cuando el ARN viral se une a TLR3, comienza una respuesta inmune. Para ello, TLR3 ayuda a activar muchos genes diferentes que participan en la lucha contra la infección.

   Sin embargo, en las células en desarrollo del cerebro, los investigadores encontraron que la activación de TLR3 también influye en 41 genes que se sumaron a un doble golpe en este modelo: la disminución de la diferenciación de células madre en células cerebrales y el aumento de suicidio celular, un proceso cuidadosamente controlado conocido como apoptosis.

   Para determinar si la activación TLR3 podría ser la causa de la contracción organoide inducida por Zika –y por lo tanto quizás la microcefalia– o simplemente es un síntoma de la misma, el equipo de Rana trató algunos de los organoides infectados con un inhibidor de TLR3. De esta forma, descubrieron que el inhibidor de TLR3 moderó significativamente los graves efectos del virus Zika sobre la salud de las células cerebrales y las dimensiones de los organoides, lo que subraya el papel de TLR3 en la unión entre infección y daño cerebral.

   Sin embargo, los organoides tratados no eran perfectos. Como se desprende de sus superficies exteriores no lisas, los organoides infectados tratados pero todavía seguían teniendo más muerte celular y la alteración que los organoides no infectados.

   Aunque es prometedora, esta investigación sólo se ha realizado, por el momento, en células humanas y de ratón en el laboratorio. Además, la cepa del virus Zika empleada en este estudio (MR766) se originó en Uganda, mientras que el actual brote de Zika en América Latina implica una cepa ligeramente diferente que se originó en Asia.

   «Hemos utilizado este modelo 3D del desarrollo del cerebro humano temprano para ayudar a encontrar un mecanismo por el cual el virus Zika provoca microcefalia en los fetos en desarrollo –apunta Rana–, pero podemos anticipar que otros investigadores utilizarán este mismo sistema escalable y reproducible para analizar otra aspectos de la infección y probar los potenciales productos terapéuticos».

ep

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