Investigadores argentinos proponen un modelo matemático que ayuda a pacientes con VIH

Un protocolo basado en modelo matemático baja en cinco meses el tiempo para determinar si un paciente que recibe tratamiento antiretroviral va a caer en fallo inmunológico.

Un mail general destinado a matemáticos e ingenieros de todo el mundo fue lo que atrapó la curiosidad del Grupo de Sistemas No Lineales liderado por Vicente Costanza y Santiago Rivadeneira, científicos argentinos de CONICET, que desde hace varios años trabajan en el Instituto de Desarrollo Tecnológico para la Industria Química (INTEC) y la Facultad de Ingeniería Química de la UNL en Santa Fe.

El correo venía de Claude Moog, director del laboratorio francés del Centro Nacional de Investigación Científica (CNRS, por sus siglas en francés) y pedía investigadores interesados en estudiar dinámicamente un modelo matemático sobre el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). “El modelo era muy básico, pero relacionaba las principales dinámicas: la de las células sanas, cuál de esas células se infectaban y cuántas células de virus se generaban”.

Tiempo después, Rivadeneira se sumó al equipo de Moog para realizar un posdoctorado, y junto a tres médicos del Centro Hospitalario Universitario de Nantes (CHU) y ingenieros-matemáticos de cuatro continentes, comenzó en 2010 a testear por primera vez la validez clínica del modelo teórico. Los resultados fueron publicados este mes en una revista líder en el tema de VIH-SIDA.

Personalizar un modelo dinámico

El trabajo partió de un problema concreto que era la falla del sistema inmune de algunos pacientes bajo tratamiento antirretroviral, un potente cóctel de fármacos que intenta inhibir la acción de una enzima para evitar la diseminación del virus. El fallo inmunológico se produce cuando el sistema de defensa del organismo (inmunitario) no responde a los medicamentos antirretrovirales y aunque el paciente tome medicamentos, el recuento de las células sanas, los linfocitos T CD4 no varía. (ver recuadro).

Con los protocolos actuales, recién a los seis meses de recibir la terapia antirretroviral se hace un análisis y si los linfocitos T CD4, dan por encima de 200 células/mm3, se puede decir que la terapia es efectiva. “El problema es que el paciente pasó seis meses tomando medicamentos que son muy fuertes, provocan efectos colaterales y el nivel de calidad de vida puede llegar a ser muy pobre”.

Lo que planteó el equipo de trabajo fue utilizar un modelo matemático dinámico, creado por el grupo de A. Perelson en 1983, y adecuarlo para hacer una predicción de lo que se considera fallo inmunológico antes de los seis meses. “Esa predicción, al mes de comenzar con el tratamiento, nos informa si el paciente caería o no en el estatus de fallo inmunológico”.

El protocolo al que arribaron se representa con una ecuación, que predice el tiempo necesario para alcanzar cierta cantidad de células sanas basadas en la estimación de algunos parámetros del modelo dinámico. “Son tres ecuaciones diferenciales, que tienen unos parámetros que representan variables fisiológicas y físicas de cada paciente. Si se calcula el valor de los parámetros para cada paciente usando las muestras tomadas en un mes, y después de un riguroso tratamiento numérico y matemático se puede predecir el estatus inmunológico a seis meses”.

Para lograr dicha predicción se usaron teorías de identificación y sistemas de control e individualizaron el modelo dinámico a cada uno de los 16 pacientes que participaron del estudio, tomando varias muestras de sangre en el primer mes de tratamiento. Las predicciones se comprobaron después clínicamente a los seis meses de tratamiento y el modelo matemático probó ser altamente eficaz.

“Tuvimos casi 100% de eficacia en la técnica, pues de los 16 pacientes, en 10 la técnica predijo que no iban a tener fallo terapéutico y a los seis meses pudimos corroborar que así fue. Con los seis restantes, el sistema predijo que 5 iban a entrar en fallo terapéutico y a los seis meses efectivamente los cinco entraron en fallo terapéutico”. El único caso que generó dudas, tanto para los médicos como para los ingenieros, fue el del paciente número 16, una persona alrededor de los 18 años.

“Con él nuestro sistema daba resultados contradictorios. El tiempo predicho era mayor a seis meses, sin embargo, los parámetros identificados para este paciente nos relataban otra situación. Al final no entró en fallo inmunológico a pesar de comenzar el tratamiento con un nivel de células sanas muy bajo. Al ser una persona joven su estado de salud influyó mucho y tuvo capacidad de activar su sistema inmune. Eso nos lleva a que las conclusiones obtenidas a partir de sistemas computacionales siempre deben estar validadas por el conocimiento médico para poder definir sobre un paciente y cambiar el protocolo”.

¿Un App para detectar tempranamente el fallo inmunológico en VIH?

El objetivo final del equipo era crear una herramienta informática, como un software, que le permita al médico completar el modelo con las muestras tomadas en el primer mes y estimar si el paciente va a caer en fallo inmunológico o no. Aunque técnicamente lo lograron, necesitan sumar más casos para validar el modelo de manera estadística y asegurar un adecuado nivel de confianza de la técnica.

“Comenzamos con una cantidad importante de pacientes y al final quedaron dieciséis en el ensayo, un número muy chico para poder estandarizar una técnica y llevarla a un objetivo mayor”.

De vuelta en Santa Fe, Rivadeneira proyecta seguir la investigación aquí, tarea que no es tan sencilla pues se encuentra con las mismas dificultades que en Francia. “Para participar hay que tomar al menos seis muestras de sangre a cada paciente durante el primer mes. Con lo cual, ese paciente tendría que venir seis veces al hospital, hay toda una logística detrás y complica un poco el asunto”.

Sin perder las esperanzas, el investigador destaca el valor del trabajo como una herramienta de posible impacto social. “La técnica está descripta y analizada, se puede mejorar eventualmente, pero lo principal ya está desarrollado en este trabajo”.
 
Cómo se combate el VIH

El Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) pertenece al grupo de los retrovirus y tiene un mecanismo de contagio complejo. A diferencia de la información genética de nuestras células que se almacena en el ADN, el VIH codifica su información como ARN. La enzima transcriptasa inversa es clave en el proceso de infección. Esta enzima copia el genoma viral de ARN a ADN para que pueda insertarse en el genoma de la célula humana infectada.

El Azidotimidina (AZT) fue la primer droga aprobada para combatir este virus. Es un nucleótido, químicamente similar a los encontrados en el interior celular, que una vez incorporado a una hebra de ADN en formación inhibe su elongación. En el caso del VIH, el AZT frena la actividad de la enzima viral deteniendo el ciclo de vida del virus. Dado que el VIH tiene una alta tasa de mutación, el AZT facilita la selección de cepas virales resistentes y además genera muchos problema de tolerancia para los pacientes.

En 1996 se comenzó a usar un coctel de fármacos que también intenta frenar la actividad de la enzima. A pesar de que este coctel redujo notablemente la toxicidad en pacientes, muchos siguen rechazando este tratamiento. El tipo de falla puede ser virológica, cuando los medicamentos antirretrovirales no pueden disminuir la cantidad de virus en la sangre; clínica cuando una persona tiene síntomas de enfermedad por el VIH a pesar de estar tomando los medicamentos antirretrovirales o inmunológica, cuando el sistema inmunitario no responde a los medicamentos antirretrovirales. Con los protocolos actuales, sólo a los seis meses de iniciar el tratamiento antirretroviral se sabe si es efectivo o no. El trabajo de Rivadeneira achica los márgenes a un mes.

 

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