La vitamina C puede 'animar' a las células madre del cáncer de la sangre a morir

La vitamina C puede "decir" a células madre defectuosas en la médula ósea que maduren y mueran normalmente, en lugar de multiplicarse para causar cánceres de sangre. Éste es el hallazgo de un estudio dirigido por investigadores del Centro del Cáncer Perlmutter en 'NYU Langone Health', Estados Unidos, y publicado en la edición digital de este jueves de la revista 'Cell'.

Ciertos cambios genéticos son conocidos por reducir la capacidad de una enzima llamada TET2 para alentar a las células madre a convertirse en células maduras de la sangre, que finalmente mueren, en muchos pacientes con ciertos tipos de leucemia, dicen los autores. El nuevo estudio encontró que la vitamina C activó la función TET2 en ratones diseñados para ser deficientes en la enzima.

"Estamos emocionados por la perspectiva de que altas dosis de vitamina C pudieran ser un tratamiento seguro para patologías de la sangre causadas por las células madre de la leucemia deficientes en TET2, muy probablemente en combinación con otras terapias dirigidas", dice el autor del estudio correspondiente Benjamin G. Neel, profesor en el Departamento de Medicina y director del Centro del Cáncer Perlmutter.

Hay cambios en el código genético (mutaciones) que reducen la función TET2 en el 10 por ciento de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA), en el 30 por ciento de las personas con una forma de pre-leucemia llamada síndrome mielodisplásico, y en casi el 50 por ciento de los pacientes con leucemia mielomonocítica crónica.

Estos cánceres causan anemia, riesgo de infección y hemorragia, ya que las células madre anormales se multiplican en la médula ósea hasta que interfieren con la producción de células sanguíneas, con el número de casos aumentando a medida que la población envejece.

Ciertos cambios genéticos son conocidos por reducir la capacidad de una enzima llamada TET2 para alentar a las células madre a convertirse en células maduras de la sangre, que finalmente mueren, en muchos pacientes con ciertos tipos de leucemia, dicen los autores. El nuevo estudio encontró que la vitamina C activó la función TET2 en ratones diseñados para ser deficientes en la enzima.

Junto con estas enfermedades, nuevas pruebas sugieren que aproximadamente el 2,5 por ciento de todos los pacientes de cáncer de Estados Unidos --o aproximadamente 42.500 pacientes nuevos cada año-- pueden desarrollar mutaciones Tet2, incluyendo algunos con linfomas y tumores sólidos, según los autores.

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INTERRUPTOR DE MUERTE CELULAR

Los resultados del estudio giran en torno a la relación entre TET2 y la citosina, una de las cuatro "letras" del ácido nucleico que componen el código de ADN en los genes. Cada tipo de célula tiene los mismos genes, pero cada uno obtiene instrucciones diferentes para activar sólo los necesarios en un contexto celular dado. Estos mecanismos reguladores "epigenéticos" incluyen la metilación del ADN, la unión de una molécula pequeña denominada grupo metilo a las bases de citosina que cierran la acción de un gen que las contiene.

La vinculación y retirada de los grupos metilo también sincroniza la expresión génica en las células madre, que pueden madurar, especializarse y multiplicarse para convertirse en músculos, huesos, nervios u otros tipos de células. Esto ocurre cuando el cuerpo se forma, pero la médula ósea también mantiene grupos de células madre a mano en la edad adulta, listas para convertirse en células de reemplazo según sea necesario.

En la leucemia, las señales que normalmente dicen a una célula madre de la sangre que madure funcionan mal, dejando que se multipliquen sin cesar y "auto-renueven" en lugar de producir glóbulos blancos normales necesarios para combatir la infección.

La enzima estudiada en este informe, Tet metilcitosina dioxigenasa 2 (TET2), permite un cambio en la estructura molecular (oxidación) de los grupos metilo que se necesita para que puedan retirarse de las citosinas. Esta "desmetilación" se convierte en genes que indican a las células madre que maduren y para iniciar una cuenta atrás hacia la auto-destrucción como parte de la rotación normal.

Esto sirve como un mecanismo de seguridad contra el cáncer, que se interrumpe en pacientes con cáncer de sangre con mutaciones TET2, dice Neel. Para determinar el efecto de las mutaciones que reducen la función de TET2 en células madre anormales, el equipo de investigación diseño genéticamente ratones de tal manera que los científicos podrían apagar o encender el gen TET2.

Similar a los efectos naturales de las mutaciones TET2 en ratones o seres humanos, el uso de técnicas de biología molecular para desactivar TET2 en ratones provocó un comportamiento anormal de las células madre. Sorprendentemente, estos cambios se invirtieron cuando se restauró la expresión de TET2 mediante un truco genético.

ALTAS DOSIS DE VITAMINA C POR VÍA INTRAVENOSA

Trabajos anteriores habían demostrado que la vitamina C podría estimular la actividad de TET2 y sus familiares TET1 y TET3. Debido a que sólo una de las dos copias del gen TET2 en cada célula madre suele verse afectada en enfermedades de la sangre con TET2, los autores plantearon la hipótesis de que altas dosis de vitamina C, que sólo pueden ser administradas por vía intravenosa, pueden revertir los efectos de la deficiencia de TET2 mediante la activación de la acción del resto del gen funcional.

De hecho, encontraron que la vitamina C hizo lo mismo que restaurar la función TET2 genéticamente. Al promover la desmetilación del ADN, el tratamiento con altas dosis de vitamina C indujo a las células madre a madurar y también suprimió el crecimiento de células madre de cáncer de leucemia de pacientes humanos implantadas en ratones.

"Curiosamente, también encontramos que el tratamiento con vitamina C tenía un efecto sobre las células madre leucémicas que se asemejaba a daño a su ADN", dice la primera autor del estudio, Luisa Cimmino, profesora asistente en el Departamento de Patología de 'NYU Langone Health'. "Por esta razón, decidimos combinar la vitamina C con un inhibidor de la PARP, un tipo de fármaco conocido por causar la muerte de células cancerosas mediante el bloqueo de la reparación de daños en el ADN y ya aprobado para el tratamiento de ciertos pacientes con cáncer de ovario".

Tuvo un efecto mejor sobre las células madre de la leucemia, llevándolas desde la auto-renovación hacia la madurez y la muerte celular. Los resultados también sugieren que la vitamina C puede conducir a las células madre leucémicas sin mutaciones TET2 hacia la muerte, dice Cimmino.

"Nuestro equipo está trabajando para identificar sistemáticamente los cambios genéticos que contribuyen al riesgo de leucemia en grupos significativos de pacientes", dice el autor correspondiente Iannis Aifantis, profesor y presidente del Departamento de Patología de 'NYU Langone Health'. "Este estudio añade la orientación del TET2 anormal impulsado por la desmetilación de ADN a nuestra lista de potenciales nuevos enfoques de tratamiento", concluye.

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